Діагностика та лікування при гострому лімфобластний лейкоз. Симптоми захворювання

Лімфобластний лейкоз крові вважається найпоширенішою онкологічною патологією дітей. Вона становить приблизно 25% від загальної кількості ракових пухлин, що виявляються в педіатрії. Далі розглянемо докладніше лейкоз крові - що це таке, чому він з`являється і які терапевтичні заходи проводяться при цій патології.

Загальні відомості

Лейкоз крові - що це таке? Дане захворювання відноситься до групи онкологічних. ГЛЛ (гострий лімфобластний лейкоз), симптоми якого будуть розглянуті нижче, являє собою групу гетерогенних новоутворень з клітин, які мають певні Іммунофенотіпіческіе і генетичні характеристики. Збільшенню вироблення і накопичення цих елементів у кістковому мозку сприяють вторинні аномалії проліферації, диференціювання або того й іншого. У результаті відбувається інфільтрація клітинами паренхіматозних органів і лімфатичних вузлів. Велика частина (близько 80%) всіх лейкемій (лейкозів), виявляються у дітей, має лимфоидную природу.

Поширеність

Злоякісні захворювання крові сьогодні зустрічаються в світі повсюдно. Поширеність ОЛЛ в розвинених країнах становить 3-4 випадки на сто тисяч дітей щорічно. У країнах Середньої Азії та Африки патологія зустрічається рідше. Часто ГЛЛ відзначається в США, Японії, Китаї, Європі. Піком захворюваності у дітей вважається вік 2.5-5 років. Найчастіше патологія розвивається у хлопчиків.

Сприятливі фактори

У першу чергу до них слід віднести вік матері в допологової період, велику вагу новонародженого - більше 4000 г, пост- і пренатальну експозицію до іонізуючої радіації. У яких випадках ще може виникнути гострий лімфобластний лейкоз? Історія хвороби матері може містити інформацію про загибель плода в попередній вагітності. Це могло статися внаслідок несприятливих умов середовища або через генетичної схильності. У разі наявності в сім`ї онкологічно хворих родичів, збільшується ймовірність того, що у майбутніх поколінь виникне гострий лімфобластний лейкоз. Причини захворювання можуть бути пов`язані з синдромами нестабільності хромосомних елементів. До них, зокрема, відносяться синдром Дауна, нейрофіброматоз, варіабельний імунодефіцит, анемія Фанконі, Х-зчеплена агаммаглобулінемія (вроджена) та інші. В результаті ряду досліджень фахівці дійшли висновку, що при гострому лімфобластний лейкоз, як і при розвитку інших онкології, відбувається спонтанна мутація клітин-попередників. Вона згодом ускладнюється пусковими факторами середовища, які активізують проліферацію. Це найбільш поширені явища, які можуть спровокувати лейкоз. Причини вознікновненія патології є одним з основоположних моментів при виборі терапевтичних методів.

Діагностика

При виявленні будь-якої патології онкологічного характеру приймаються до уваги клінічні характеристики і ознаки клітин, які складають пухлинний субстрат. Діагноз ГЛЛ ставиться на підставі параклинического та фізикального обстежень, даних анамнезу і лабораторних досліджень.

Клінічна картина

Ознаки лейкозу являють собою комплекс кількох синдромів:

• Інтоксикаційний. При гострий лімфобластний лейкоз відзначається нездужання, зниження ваги, слабкість, лихоманка. Остання може бути спровокована вірусної, бактеріальної, протозойной (рідко) або грибковою інфекцією, особливо у пацієнтів з нейтропенією.
• Гіперпластичний. При гострий лімфобластний лейкоз відбувається інфільтрація селезінки і печінки. Це, в свою чергу, призводить до гепатоспленомегалии, яка може проявлятися хворобливістю в животі. Перші ознаки лейкозу - патологічні переломи трубчастих кісток або хребта. Хворобливість і набряклість суглобів спочатку можуть бути прийняті за прояви ревматоїдного артриту або інших порушень. Ураження кісток - за остеомієліт. При лейкемической інфільтрації суглобової капсули і окістя, інфаркті кістки і опухолевом збільшенні кісткового мозку в обсязі з`являються обширні болі. Разом з цим на рентгенограмі виявляються властиві патологічного стану зміни. Особливо явно видно вони близько великих суглобів і в трубчастих кістках. Хворобливість може виникнути і пізніше, внаслідок асептичного некрозу і остеопорозу.
• Анемічний. При гострий лімфобластний лейкоз відзначається тахікардія, блідість, кровоточивість слизових у роті, геморагічний синдром на шкірному покриві. Внаслідок інтоксикації та анемії розвивається слабкість.

Прояв патології

У 5-30% випадків первинного гострого лімфбластного лейкозу у хлопчиків спостерігається ініціальні збільшення яєчок. Відзначаються дво- або односторонні щільні безболісні інфільтрати. У практиці зареєстровані випадки істотного збільшення нирок. При цьому можуть бути відсутні клінічні прояви їхньої поразки. До рідкісних ускладнень відносять випітної перикардит та інфільтрацію міокарда на тлі обструкції лимфооттока між епікардом і ендокардом. При збільшенні лімфовузлів в середостінні можуть виникати порушення в діяльності дихальної системи. Ці ознаки лейкозу Т-клітинного типу призводять до розвитку синдрому порожнистої верхньої вени. Може також виникнути і дихальна недостатність. У ряді випадків відзначається лейкемическая інфільтрація легеневих тканин або крововиливи в них. Іноді фахівцям важко диференціювати дані ускладнення з інфекційними патологіями. Серед поширених ознак ураження очей на тлі гострого лімфобластного лейкозу слід зазначити крововилив у сітківку, набряк соска в зоровому нерві, інфільтрацію судин. При офтальмоскопії можуть бути виявлені бляшки на дні очного яблука. Ймовірно також наявність щільних синюшних інфільтративних безболісних елементів на шкірі. При будь-якому пошкодженні покриву може розвинутися інфекція. У зв`язку з цим в процесі діагностики можуть бути виявлені панариции, паронихии, інфіковані укуси різних комах, сліди уколів і т. П.

Параклінічні дослідження: ОАК

Гемоглобін може бути зниженим або нормальним. Гематокрит і кількість еритроцитів зазвичай знижені. Відзначається зменшення числа ретикулоцитів. Кількість лейкоцитів може бути зниженим, підвищеним або нормальним. Однак при цьому не у всіх випадках можуть виявлятися владні клітини. Для патології характерний "лейкемічний провал". Мова йде про наявність владних клітин на тлі відсутності проміжних форм - метамиелоцитов імиелоцитов - в кров`яний формулою. Зазвичай спостерігається тромбоцитопенія.

Мієлограма

Дана процедура являє собою взяття кістковомозкової пункції. Забір матеріалу повинен здійснюватися мінімум з двох точок. Процедуру проводити бажано під загальним наркозом. У дітей старше двох років пункцію беруть з передніх і задніх гребенів клубових кісток, до 2-х років - з п`яткових сегментів або бугристости большеберцових елементів. При цитологічному морфологічному дослідженні, як правило, виявляється гіперклеточний кістковомозкової матеріал із звуженими паростками нормальної системи кровотворення і інфільтрацією бластними клітинними структурами.

Цитохимические дослідження

Це один з обов`язкових етапів діагностики. З використанням цитохимического фарбування виявляється, до якої лінії належать клітини. Обов`язково застосовується дослідження на миелопероксидазу.

Спинномозкова пункція

Це також обов`язкова діагностична процедура при підозрі на гострий лімфобластний лейкоз, причини якого вказані вище. Спинномозкова пункція повинна проводитися в умовах седації і в разі наявності в периферичної крові не менше 30 тис / мкл тромбоцитів. При необхідності перед проведенням процедури проводять трансфузии тромбовзвесі. Для того щоб приготувати цітопрепарат, буде потрібно не менше двох мілілітрів ліквору. При виявленні владних елементів і ознак пошкодження в черепно-мозкових нервах ставиться діагноз нейролейкоз - лейкемічні ураження ЦНС. Слід, однак, відзначити, що проникнення в нервову систему лимфобластов та інфільтрація оболонок мозку відбуваються у всіх випадках, навіть при відсутності клінічних та лабораторних проявів. Також бажано, а при виявленні неврологічних симптомів обов`язково, провести комп`ютерну або магнітно-ядерну томографію спинного або головного мозку.

Інші дослідження

За допомогою УЗД заочеревинного простору і черевної порожнини можна уточнити розміри паренхіматозних інфільтрованих органів, збільшених лімфовузлів в черевній порожнині та інших областях, органів в малому тазу, яєчок. В рамках діагностики проводять рентгенографію грудної клітки у двох проекціях. Це необхідно для виявлення збільшення середостіння. При наявності показань призначається рентгенографія суглобів і кісток. В рамках лабораторних досліджень проводиться біохімічний аналіз. Він, як правило, показує збільшення ЛДГ більше 500 МО, ймовірні порушення в діяльності печінки і нирок. Перед початком хіміотерапії рекомендовані ЕхоКГ і ЕКГ. Сьогодні, крім інших методів, в дослідженні уражених клітин використовуються молекулярно-генетичні та цитогенетичні способи визначення числа хромосом, а також їх структурних змін.

Терапія: загальні відомості

Базовим принципом, на якому будується сучасна педіатрична онкогематологія, є поділ пацієнтів на групи за інтенсивністю терапії. Вона вибирається залежно від тяжкості, з якою протікає гострий лімфобластний лейкоз. Прогноз стану також має велике значення. Так, наприклад, тим, кому для усунення патології досить помірною хіміотерапії, категорично не рекомендоване отримувати більш токсичні і важкі кошти. При цьому для тих, чия передбачувана виживаність не така висока, інтенсифікація заходів може стати шансом на одужання. При поділі на групи пацієнтів, у яких діагностовано лейкоз, прогноз складається на підставі попереднього досвіду, а також окремих протоколів, внесених до системи класифікації. У кожному з них формується та чи інша стратегія терапевтичних заходів певної інтенсивності. При існуючій класифікації прийнято спільну угоду з розподілу за групами ризику хворих, яким встановлено діагноз "гострий лімфобластний лейкоз". Лікування дітей було розроблено ще наприкінці шістдесятих років минулого століття в Америці. За великим рахунком принципи, на яких будується терапевтична тактика, не зазнали особливих змін. У пацієнтів віком до року патологія проявляється у вкрай агресивній формі і характеризується нейролейкозом, лейкоцитозом.

Основні терапевтичні методи

У лікуванні використовуються такі препарати, як "Преднізолон" і "Вінкристин". Застосовується також ендолюмбального введення кошти "Метотрексат" і краниального опромінення для попередження нейролейкеміі. Також була розроблена спеціальна програма лікування. Це означає, що всі пацієнти отримували певні чітко дозування і комбінації хіміопрепаратів у встановлені конкретні терміни, відповідно протоколу. До кінця сімдесятих років стало ясно, що після проходження такої програми видужували порядку 50% дітей, у яких був діагностований лейкоз. Причини подальшого прогресу в терапії патології обумовлені визначенням гетерогенності ГЛЛ і введенням згодом систем міжнародної цитологічної класифікації і прогностичних факторів, розподілом пацієнтів по групах, розробкою диференційованих програм. Найважливіше значення мала організація мультіцентрових досліджень, вивчення фармакокінетики різних цитостатических коштів для формування більш ефективних хіміотерапевтичних режимів, а також інтенсивний розвиток супровідних заходів.

Основні принципи терапії

Завдяки описаним вище заходам, були створені програми хіміолеченія нового покоління. Більшість використовуваних сьогодні протоколів будується на принципах ініціальної інтенсивної терапії, метою якої є максимальне руйнування пулу патологічних клітин. В основі створення терапевтичних програм лежить застосування цитостатиків у вигляді комбінацій, що змінюють один одного (ротація), високодозних хіміотерапевтичних режимів, а також проведення інтенсивної профілактики патології.

Особливості застосування препаратів

До основних лікувальних і профілактичних заходів при нейролейкеміі є інтратекально введення засобів "Преднізолон", "Цітозар", "Метотрексат" (в дозуваннях відповідно до віку) і краниального опромінення. Останнє здійснюється на початкових етапах терапії. При ендолюмбальному введенні препарат "Метотрексат" надає системну дію. У зв`язку з цим для зменшення пухлинної маси необхідно раннє проведення першої люмбальної лікувальної пункції. Краниального опромінення володіє віддаленими і безпосередніми побічними ефектами. У зв`язку з цим дослідження з оптимізації терапії ГЛЛ, що проводяться сьогодні, спрямовані на зменшення дози і чітке виділення хворих з групи зниженого ризику, для яких ця променева терапія не є обов`язковою. Всі ці досягнення дозволили наприкінці вісімдесятих готовий минулого століття подолати 70-відсотковий бар`єр п`ятирічної виживаності при лейкозі у дітей без рецидивів.

Сучасні терапевтичні програми

Лікування, яке застосовується сьогодні, включає в себе кілька фаз. Першою є індукція ремісії з використанням трьох і більше агентів, які вводять протягом 4-6 тижнів. Другий - мультиагентна консолідація попередньої фази. Третій - підтримуюча терапія. Як правило, на останній фазі протягом 2-3 років застосовуються антиметаболіти. Супровідна терапія сприяє попередженню та усуненню багатьох ускладнень, пов`язаних з індукованої цитопенії і імуносупресією. Необхідність застосовувати підтримуючу терапію протягом 2-3 років була доведена ще в середині минулого століття. Зазвичай протягом цього періоду кожен день пацієнт приймає препарат "6-Маркаптопуріін". Щотижня йому вводять засіб "Метотрексат". Залежно від числа лейкоцитів встановлюється дозування. Як практика показує, у пацієнтів задовільна переносимість такого терапевтичного режиму. Виконання підтримуючих заходів на 80% від необхідного обсягу вважається несприятливим прогностичним фактором у плані рецидиву.

Додаткові відомості

Існує ряд проблем в лікування ГЛЛ. Зокрема, збільшується кількість хворих з мутантними клонами клітин пухлини, стійких до хіміотерапії, висока вартість і поява пізніх побічних ефектів (нейроендокринні розлади, порушення росту, вторинні пухлини). Невдачі індукційного лікування обумовлені ранньою смертю пацієнтів у зв`язку з токсичними ускладненнями або резистентної пухлиною. Також досить обмежені підходи до терапії хворих, що не відповіли на стандартний режим. В якості альтернативних застосовують такі засоби, як "Теніпозід", "Вепезід", "Цітозар". Сьогодні близько 70% дітей мають 5-річну ремісію. Гострий лімфобластний лейкоз у дорослих рецидивує в кожному сьомому випадку. Це говорить про те, що тривалості періоду ремісії вдається досягти лише в 20% випадків. Як правило, повернення патології відзначається в перші 2 роки після діагностування. Стан ремісії характеризується як відсутність у крові владних клітин, наявність менше 5% бластів у кістковомозкової тканини, поява ознак відновлення норми гемопоезу. При аналізі спинномозкової рідини виявляється менше 5 мононуклеаров / мікролітр. Для успіху лікування обов`язково швидке досягнення стану ремісії. У 90% хворих, як правило, патологічні клітини виявляють чутливість до хіміотерапії.

На закінчення

Основним завданням терапії є позбавлення хворого від патології і повернення його до нормального суспільного життя і до хорошого станом здоров`я при мінімальній кількості ускладнень, зумовлених лікуванням. Домогтися цього сьогодні досить складно. Пов`язано це з тим, що більшість антілейкеміческіх медикаментів недостатньо селективна і токсичні. Однак досягнення в області розуміння клінічної та біологічної гетерогенності патології, постійне проведення різних досліджень дають надію на те, що молекулярний патогенез захворювання буде все ж розшифрований до кінця. У цьому випадку знання про механізми пухлинної трансформації дозволять розробити більш ефективні та найменш токсичні терапевтичні засоби.